清華大學研究組取得世界級突破

　　弄清老年癡呆癥致病元兇的模樣

　　老年癡呆

　　可能找到有效藥

　　3日，記者從清華大學獲悉，著名結構生物學家、中科院院士、清華大學教授施一公研究組在世界上首次揭示了阿爾茨海默癥（俗稱老年癡呆癥）發病直接相關的人源γ分泌酶復合物（-secretase）的精細三維結構，為理解γ分泌酶復合物的工作機制及阿爾茨海默癥的發病機理提供了重要線索。該成果于6月29日在英國《自然》雜志在線發表。

　　“我們做的都是基礎研究，將來可以根據這個結構設計靶向分子藥物，這是一種愿景吧！”施一公表示。

　　世界首次解析空間結構

　　在清華大學召開的發布會上，施一公教授展示了阿爾茨海默癥發病直接相關的人源γ分泌酶復合物的精細三維結構。

　　他在介紹他的研究組成果時表示，此前的研究表明，阿爾茨海默癥的發生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關。淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復合物γ分泌復合酶異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP而產生過量易聚集的Aβ42肽所致。

　　γ分泌酶復合物可以理解成細胞膜上的一個蛋白酶體，或者更通俗地形容為垃圾粉碎機。它的主要作用是降解細胞膜上的一些廢物蛋白，把它降解成小的片段，讓人體再吸收、再利用。

　　獲得γ分泌酶復合物的三維結構是目前世界生命科學領域最熱門的研究課題之一。20世紀90年代末，科學家就知道了人源γ分泌酶復合物是老年癡呆癥致病蛋白，但十幾年來，沒有人看清它到底“長成什么樣”。

　　外國科學家只能將蛋白酶解析到12埃（1埃等于0.1納米，1納米等于10的負9次方米）的分辨率，而此次施一公教授對獲得的復合物樣品進行了冷凍鏡分析和數據收集，最終獲得了分辨率達4.5埃的γ復合物三維結構，更進一步地分析出了其三維結構。

　　施一公表示，此前世界上已經在阿爾茨海默癥的功能性方面獲得了突破，但此次空間結構上的解析還為首次，“這是我職業生涯上，最重要的突破。”

　　“好比國外科學家在100米外看一個饅頭，而我們在5米外看一個饅頭，我們的目標是做更精細的解析，希望未來能在10厘米外看一個饅頭。”施一公說。

　　未來每85人會有1人患病

　　“阿爾茨海默癥最主要的特征就是失憶。”施一公教授表示，阿爾茨海默癥是一種致死性神經退行性疾病。該病多發于65歲以上的老人，然而也有少見的早發性病患會提早發病。隨著現代人壽命的增長，罹患阿爾茨海默癥的人越來越多。美國前總統里根和英國前首相撒切爾夫人都罹患該病。據不完全統計，我國目前大約有500萬阿爾茨海默癥患者，占世界發病總數的四分之一。

　　據相關資料顯示，早在2006年，全世界約有2600萬人患有阿爾茨海默癥，到2050年時估計全球每85人就有1人罹患該病。

　　應用到臨床仍有距離

　　阿爾茨海默癥患者臨床表現為逐漸嚴重的認知障礙，對患者及家庭都會造成嚴重的影響。在發達國家中，阿爾茨海默癥是社會中花費最高的疾病之一，而對于該病，現在仍沒有較好的治療方法。

　　施一公教授表示，所研究的人源γ分泌酶復合物的精細三維結構，是阿爾茨海默癥的基礎研究，但應用到臨床還有很大一段距離。

　　這項研究成果讓人類第一次看到了-secretase的真實形狀、組成和幾乎所有的蛋白質二級結構（-螺旋和-折疊）。-secretase分泌酶復合物是由四個膜整合蛋白組成的包含19次跨膜螺旋的復合體，包括Presenilin（PS1），Aph-1，Pen-2和Nicastrin四個亞基。該結構顯示，-secretase膜內部分呈馬蹄型，全部19個跨膜螺旋清晰可辨。在胞外區有一個分子量較大、分辨率相對更高的結構域，即負責底物識別的Nicastrin亞基的胞外結構域，其原子結構模型得到構建，并初步顯示出底物結合的可能位點。

　　治療老年癡呆目前藥物空白

　　作為一線接觸該病的醫生，北京宣武醫院神經內科閔寶權醫生告訴記者，目前國內乃至世界上對治療阿爾茨海默癥都沒有特別好的辦法，只能夠對病人采取針對性治療。

　　閔寶權表示，目前能夠做的就是提高病人的記憶力、減少部分有害物質以及治療失眠等減緩性治療，“病人記憶力不好，就給病人吃提高記憶力的藥；睡眠不好，就給病人吃治療失眠的藥，都是對癥下藥。”閔寶權表示，治療阿爾茨海默癥并沒有直接有效的藥，目前只能間接治療，緩解其癥狀，幾乎不可能根治。目前雖然已經了解了阿爾茨海默癥的發病原理，但治療其的藥物并未研發出來，在臨床方面并沒有太大的突破。